Θεωρείται ένας από τους σημαντικότερους σύγχρονους Έλληνες μουσικοσυνθέτες και ως μια από τις επιδραστικότερες και σπουδαιότερες προσωπικότητες της Ελλάδας στο δεύτερο ήμισυ του 20ού αιώνα. Ως πολιτικός υπήρξε υπουργός και 5 φορές εκλεγμένος βουλευτής του ελληνικού κοινοβουλίου, μία φορά με την Ε.Δ.Α., δύο φορές με το Κ.Κ.Ε και δύο ως ανεξάρτητος με το ψηφοδέλτιο της Ν.Δ. Μέχρι τον θάνατό του, θεωρούταν ως ο μεγαλύτερος εν ζωή Έλληνας συνθέτης του 21ου αιώνα.
Είχε ασχοληθεί με πολλά είδη της μουσικής, ενώ είχε συνθέσει τον ίσως πιο αναγνωρίσιμο ελληνικό ρυθμό διεθνώς, το Συρτάκι για την κινηματογραφική ταινία Ζορμπάς ο Έλληνας (Zorba the Greek, 1964). Επίσης είχε ασχοληθεί με την κλασική μουσική γράφοντας συμφωνίες, ορατόρια, μπαλέτα, όπερες και μουσική δωματίου.
Συνθέσεις του έχουν ερμηνευτεί από καλλιτέχνες παγκοσμίου φήμης, όπως οι Beatles, η Σίρλεϊ Μπάσεϊ, η Τζόαν Μπαέζ και η Εντίθ Πιάφ, ενώ έχει γράψει μουσική για γνωστές ταινίες όπως: Φαίδρα (1962), Αλέξης Ζορμπάς (1964), Ζ (1969) και Σέρπικο (1973). Το 1970, για τη μουσική στη ταινία Ζ, του απονεμήθηκε το βραβείο BAFTA για πρωτότυπη μουσική, ενώ ήταν υποψήφιος στην ίδια κατηγορία του 1974, για την ταινία State of Siege, και το 1975, για την ταινία Serpico. Επίσης ήταν υποψήφιος για Γκράμι το 1966 και το 1975 για το μουσικό θέμα των ταινιών Ζορμπάς και Serpico αντίστοιχα.
Το 1983 τιμήθηκε με το Βραβείο Λένιν ενώ το 2000 προτάθηκε για βραβείο Νόμπελ Ειρήνης.
Το πιο σημαντικό του έργο θεωρείται η μελοποιημένη ποίηση, χρησιμοποιώντας ως στίχους ποιήματα βραβευμένων ποιητών ελληνικής και ξένης καταγωγής, όπως οι Γιάννης Ρίτσος (Βραβείο Ειρήνης Λένιν 1976), Κώστας Βάρναλης (Βραβείο Ειρήνης Λένιν 1959) Γιώργος Σεφέρης (Βραβείο Νόμπελ Λογοτεχνίας 1963), Πάμπλο Νερούδα (Βραβείο Νόμπελ Λογοτεχνίας 1971), Οδυσσέας Ελύτης (Βραβείο Νόμπελ Λογοτεχνίας 1979). Ήταν βασική φωνή κατά της Χούντας των Συνταγματαρχών η οποία τον φυλάκισε και απαγόρευσε τα τραγούδια του.
Απεβίωσε στις 2 Σεπτεμβρίου 2021 σε ηλικία 96 ετών και τάφηκε, σύμφωνα με την τελευταία του επιθυμία, στον Γαλατά Χανίων, στην Κρήτη.
